Além disso, esta abordagem padronizada e abrangente por parte do patologista levou a reduções no tempo de resposta e a um aumento no número de pacientes com resultados de testes de biomarcadores disponíveis no momento da decisão do tratamento [48,49]. Vários ensaios para terapia alvo adjuvante e neoadjuvante em pacientes com CPNPC em estágio inicial estão em andamento, com resultados preliminares promissores [50,51]. O estudo aura 3 mostrou maior sobrevida livre de doença entre aqueles que receberam osimertinibe do que entre aqueles que receberam placebo em pacientes com NSCLC positivo para mutação EGFR em estágio II a IIIA (51).



As vantagens da biópsia líquida em comparação com a biópsia de tecido incluem ser minimamente invasiva, ter um tempo de resposta mais curto para os resultados dos testes e potencialmente reduzir os custos gerais de cuidados de saúde (55). Para que a biópsia líquida seja bem-sucedida, ela deve ter concordância aceitável com a biópsia tecidual, e foram relatadas taxas de aproximadamente 70% a 97% entre ctDNA e tecido (55,60).

Tratamento Do Câncer De Pulmão De Células Não Pequenas Em Estágio IIIB E IIIC

Os testes moleculares baseados em tecidos muitas vezes não estão disponíveis em pacientes com CPNPC devido à invasividade e ao alto risco de complicações dos procedimentos de biópsia ou devido à obtenção insuficiente de tecido tumoral [5,39]. Além disso, a taxa de falha na nova biópsia foi relatada em cerca de 20% em pacientes com CPNPC com progressão ou metástase [40].

• CAP/IASLC/AMP e ASCO recomendam que quando o tecido é limitado e/ou insuficiente para testes moleculares, um ensaio de ctDNA pode ser usado para identificar EGFRm (5,16).
• Duas semanas depois, uma biópsia de tecido foi recebida por um laboratório externo para testes moleculares, que confirmou os resultados da biópsia líquida.
• Os patologistas devem prestar atenção às estratégias de poupança de tumores e ao enriquecimento através de abordagens padronizadas e abrangentes.
• Para tumores com outras histologias, a diretriz do CAP recomenda que o teste de biomarcadores possa ser realizado quando características clínicas, como idade jovem e nunca fumante, indicam uma maior probabilidade de alterações alvo [6].

O atezolizumabe adjuvante tornou-se uma nova opção de tratamento adjuvante para pacientes com EGFR e ALK do tipo selvagem com CPNPC em estágio inicial. Além disso, outro estudo de imunoterapia adjuvante, PEARL/KN091, também mostrou benefício na sobrevida livre de doença para CPNPC ressecável estágio II-IIIA ou IB com tamanho do tumor  ≥ 4 cm em seus relatados [23]. A natureza heterogênea da população de pacientes com CPNPC neste cenário destaca um dos benefícios dos desenhos de estudo de plataforma ou guarda-chuva, como em HUDSON, COAST45, NeoCOAST66 e Lung-MAP67. Os designs modulares oferecem a capacidade de avaliar simultaneamente múltiplas combinações dentro de um ambiente de tratamento específico.

Arquivo Adicional 1: Suplemento Figura 1

No entanto, é necessária validação futura em conjuntos de dados maiores com plataformas de sequenciamento correspondentes ou dados de sequenciamento derivados de tecido e sangue de um mesmo paciente para validar cruzadamente os resultados. Apesar dos esforços crescentes para a sua detecção precoce através do rastreio de populações de risco, a maioria dos doentes com cancro do pulmão ainda é diagnosticada numa fase avançada. O tratamento do cancro do pulmão melhorou dramaticamente na última década e já não se baseia no paradigma “único para todos” ou na classificação histológica geral de cancro do pulmão de células não pequenas versus cancro do pulmão de células pequenas. As opções emergentes de terapias direcionadas e imunoterapias mudaram o tratamento do cancro do pulmão para uma abordagem de tratamento mais personalizada, influenciando significativamente o curso clínico e o resultado da doença.

• Dados recentes mostraram que o tumor EGFRm provavelmente foi induzido pela expressão de PD-L1 nas células tumorais que ativou o mecanismo de escape imunológico [36, 37].
• O amivantamab é administrado como uma infusão intravenosa, enquanto o mobocertinibe é administrado por via oral.
• A especificidade relativamente baixa pode ser, em parte, devida à alta heterogeneidade do tumor, que pode levar a resultados falsos negativos em testes teciduais [42].
• Se o seu teste não for positivo para um biomarcador com uma terapia direcionada aprovada, a imunoterapia com ou sem quimioterapia tradicional pode ser recomendada.
• Portanto, a histologia não escamosa é um fator preditivo para quimioterapia baseada em pemetrexedo [55].
• A análise de ctDNA pode ser usada como uma ferramenta de monitoramento para respostas ao tratamento, uma vez que ensaios clínicos recentes demonstraram uma correlação entre alterações ou eliminação da carga mutacional plasmática de EGFR com a resposta de EGFR TKI [19,65].

Os avanços na tecnologia, como a espectrometria de massa, também influenciam um número crescente de estudos com foco na assinatura proteômica (165). Da mesma forma, o perfil do tumor, usando microarranjos ou sequenciamento de próxima geração, gera novas assinaturas prognósticas potenciais com base no status do mRNA [166.167.168.169], metilação [170.171] ou miRNA [172]. Não há dúvida de que o perfil molecular do tumor é uma área de investigação muito promissora e produtiva que surgiu na última década, com numerosos biomarcadores emergentes relatados até à data. No entanto, apesar da enorme quantidade de dados disponíveis sobre biomarcadores moleculares, os resultados muitas vezes não são reproduzíveis, em parte devido à heterogeneidade dos desenhos de estudo, técnicas utilizadas e interpretação dos dados. Portanto, muitos marcadores prognósticos moleculares, até o momento, não conseguiram abrir caminho no uso clínico de rotina.

Análise Estatística

O teste molecular não pôde ser realizado, pois o bloco de tecido estava esgotado após extensa coloração IHC para determinar o tumor de origem e descartar linfoma. O paciente apresentou um rápido declínio em seu estado funcional, testes de função hepática elevados, anemia e apresentou início súbito de dor e inchaço bilateral na parte inferior das pernas. Descobriu-se que ele tinha trombose venosa profunda aguda nas extremidades inferiores bilaterais e foi iniciada heparina de baixo peso molecular. Devido à acuidade do paciente, foi planejada terapia combinada com carboplatina, pemetrexedo e pembrolizumabe. No dia 9, uma segunda PAAF do mesmo linfonodo supraclavicular para perfil genômico do tumor foi realizada com 5 passagens, sendo 4 passagens utilizadas para o bloqueio do tecido.



Este primeiro relatório da HUDSON demonstra um sinal de eficácia notável com durvalumab-ceralasertib, com taxas de resposta e controlo da doença substancialmente mais elevadas e PFS e OS substancialmente mais longos do que com os outros regimes, agrupados. Estes resultados indicam que durvalumab-ceralasertib merece investigação adicional nesta população de pacientes com CPNPC com uma grande necessidade não satisfeita de novas opções de tratamento62.

Design De Estudo

Em pacientes com CPNPC avançado e expressão tumoral ≥50% de PD-L1, a monoterapia com pembrolizumabe de primeira linha é mais eficaz em comparação com a quimioterapia com platina, com uma PFS mediana de 10,3 vs. 6,0 meses, respectivamente (41,42). No entanto, a eficácia da imunoterapia de primeira linha em pacientes com EGFRm ou ALK NSCLC não é bem compreendida, uma vez que os pacientes com mutações alvo têm sido historicamente excluídos dos ensaios de imunoterapia de primeira linha. Além disso, as evidências dos cenários de segunda e terceira linha sugerem que a imunoterapia com agente único pode não ser a estratégia de tratamento ideal para pacientes com rearranjos de EGFRm ou ALK, uma vez que apresentam uma taxa de resposta objetiva mais baixa ao inibidor de PD-1/PD-L1. Tratamento em comparação com pacientes com CPNPC negativo para EGFRm ou ALK negativo/desconhecido (3,6% vs. 23,3%, respectivamente) (43). Além disso, uma metanálise não relatou nenhuma vantagem de sobrevida global com imunoterapia (nivolumabe, pembrolizumabe ou atezolizumabe) versus docetaxel em pacientes com tumores EGFRm (44). A terapia direcionada é um tipo de tratamento que utiliza medicamentos ou outras substâncias para identificar e atacar células cancerígenas específicas. Anticorpos monoclonais, inibidores de tirosina quinase, inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) e inibidores KRAS G12C são quatro tipos de terapia direcionada usadas para tratar câncer de pulmão de células não pequenas avançado, metastático ou recorrente.

• Sem testes moleculares apropriados e resultados correspondentes, a terapia empírica provavelmente será iniciada, o que pode ser inadequado e prejudicial para pacientes com mutações alvo (6-8).
• As diretrizes contêm novas informações sobre o uso de tratamento adjuvante com osimertinibe para CPNPC ressecado com mutação de EGFR em estágio inicial.
• No entanto, o consenso sobre como medir adequadamente a resposta ao tratamento ainda não foi estabelecido.
• Outro grupo descobriu que a NGS baseada em tecido detecta significativamente mais alterações genéticas em comparação com a NGS baseada em plasma em pacientes com câncer de pulmão, sugerindo que o sequenciamento de amostras de tecido deve ser priorizado para testes moleculares quando o tecido estiver disponível33.
• O teste de ctDNA plasmático para detecção de mutações de EGFR para selecionar pacientes para TKIs de EGFR está coberto na Coreia desde 2018.

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